Комедийная мелодрама «Девушка моего лучшего друга» рассказывает о горе-любовнике Дастине, который то и дело терпит фиаско в любовных отношениях с девушками. Его сосед по квартире Тэнк – симпатичный, веселый, остроумный парень, зарабатывает на разбитых сердцах. Он выступает в роли антигероя для девушек, выставляя себя на свиданиях полной сволочью.
Этим Тэнк возвращает девушек к брошенным парням, которые на его фоне просто замечательные, добрые, воспитанные, обворожительные и самые самые лучшие. И вот однажды Дастин признается в любви своей подруге Алексис, но та конечно же отшивает его, видя в нем лишь друга. Не долго думая Дастин обращается за помощью к мастеру своего дела – Тэнку, который своим мерзким поведением должен подтолкнуть девушку к своему лучшему другу. Однако, ход событий идет совершенно не по плану.