Комедийный фильм «Дом большой мамочки 2» продолжает рассказывать о приключениях агента ФБР Малкольма Тернера. После шумных и тяжелых заданий Малкольм решает немного передохнуть и проводить больше времени со своей беременной женой. Казалось, ничто не может ему помешать наслаждаться счастливыми моментами в ожидании чада.
Однако, известие о гибели напарника и друга Тернера, который был убит людьми влиятельного бизнесмена Тома Фуллера, связанного с преступным миром, заставляет Малкольма вернуться на работу. Для того, чтобы уличить Фуллера в связях с террористами, Тернер снова перевоплощается в Большую мамочку. Под видом габаритной старушки он устраивается в дом бизнесмена няней, но там его ожидает нечто невероятное!