В центре сюжета криминального триллера «Генри: Портрет серийного убийцы» — бродяга по имени Генри, отсидевший в тюрьме строк за убийство собственной матери, имеет очень необычное хобби. Вместе со своим сокамерником Отисом, он совершает бессмысленные убийства ни в чем не виновных людей, просто так для снятия стресса. Генри ведет обычный образ жизни: зарабатывает деньги, ходит в бары, где пьет пиво и общается с приятелями, смотрит телевизор, но самое страшное, что его можно встретить в толпе и не узнать в этом человеке опасного серийного убийцу.
Для него человеческая жизнь не имеет никакой ценности, он опасен и ужасен, но его подельник Отис, почувствовавший вкус безнаказанности, стал настоящим монстром, помешанном на жестоких убийствах. Вместе они наугад выбирают жертвы, выдумывая все более изощренные способы убийств. Отис становится опасен даже для своей сестры Бекки, которая приехала в Чикаго навестить брата. Не думала молодая девушка, что Отис и Генри, в которого она влюбилась, — настоящие подонки.