Молодой мужчина Ларри Дэйли в поисках работы устраивается ночным охранником в Музей естественной истории. Предыдущий работник дает наставления Ларри и даже предупреждает об опасности, но Ларри относится к этому, как к старческому маразму. Казалось бы что может быть трудного и опасного в работе сторожа? Однако, в первую же ночь работы в музее Ларри узнает, что все экспонаты оживают и начинает перемещаться по музею.
Так знаменитый скелет тираннозавра гоняется за ним, звери гуляют по коридорам, а мини скульптурки ковбоев ведут войну с римскими солдатами. Провести ночь в музее и остаться невредимым до рассвета оказывается куда сложнее, а ведь главное никого не выпустить за двери здания, ведь последствия будут непоправимы.