В центре сюжета мультфильма «Эрнест и Селестина: Приключения мышки и медведя» — необычная дружба большого грозного медведя и маленькой пугливой мышки. С самого детства маленькая мышка Селестина живет в школе-пансионе под землей и мечтает стать художницей. Как и остальные ученики она верит, что самым страшным врагом мышей являются злобные и страшные медведи, любимым лакомством которых являются мыши.
Судьба сталкивает Селестину с бедным поэтом и музыкантом по имени Эрнест, который зарабатывает на жизнь играя на музыкальных инструментах на улицах города. Селестина и Эрнест становятся хорошими друзьями. Вот только многие не могут понять, как медведь и мышка могут дружить, ведь они такие разные, принадлежат к разным мирам, да к тому же медведи — враги мышей. Но когда две родственные души находят друг друга, то им совершенно не важно в каком теле живет их друг.