Комедийный фильм «Мужчины в большом городе 2» продолжает рассказывать о жизни нескольких друзей, проживающих в Берлине. Они все такие разные, у каждого свой характер, свои планы на жизнь, мечты и желания, но всех их объединяет дружба и стремление стать счастливыми. Филиппа ожидает пополнение в семье и это его очень пугает, ведь отцовство приносит с собой большую ответственность. Никласу надоела романтика, он срывается и расстается со своей девушкой Марией, но вскоре понимает, что только с ней был по-настоящему счастлив.
Нерешительный Гюнтер пытается очаровать состоявшуюся женщину и мать прекрасного мальчика Сюзанну, но его робость и неуверенность в себе сильно портит отношения. Уставший от суеты Берлина Жером, уезжает за город, где наслаждается природой и свежим воздухом, а так же влюбляется в очаровательную наездницу Хелену. Друзья делятся друг с другом своими переживаниями и проблемами, дают друг другу советы и эта мужская дружба помогает им понять, что же на самом деле важно и за что стоит бороться.