В центре сюжета комедийного сериала «Американская семейка» — история трех совершенно разных семей. Пожилой мужчина Джей Причетт ушел от своей первой жены и женился на знойной колумбийской девушке Глорие, которая намного младше его, а так же усыновил ее сына-подростка Мэни. Джей всеми силами старается держаться бодрячком и, так сказать, не отставать от молодой жены. Его дочь Клэр — домохозяйка и образцовая мать семейства, состоит в браке с Филом Данфи и воспитывает троих детей.
Её брат Митчелл является гомосексуалистом. Вместе со своим партнером Камероном, они стали новоиспеченными родителями, усыновив вьетнамского ребенка. Все три американские семейки тесно взаимосвязаны друг с другом, они постоянно пытаются разрешить проблемы друг друга, что приводит к череде смешных и нелепых ситуаций.