Сюжет фантастического боевика «Миссия Серенити» переносит зрителя в далекое будущее, в котором правит тоталитарный Вселенский Альянс. Команда звездолёта “Серинити” под предводительством капитана корабля Мэла, зарабатывающая на жизнь грузоперевозками и межгалактической контрабандой, принимает на борт двух пассажиров — молодого доктора Саймона и его сестру Ривер. Саймон спас сестру из секретной лаборатории Альянса, в которой проводились опыты над людьми. Ривер обладает необычным даром читать мысли, благодаря чему узнала сверхсекретную информацию, которая не в коем случает не должна стать достоянием общественности.
Чтобы не допустить утечки информации, Альянс послал своих людей, а точнее кровожадных убийц убить Ривер. Но таинственная девушка, помимо дара телепатии, хранит в себе еще множество загадок и скрытых способностей, которые проявляются при определенных обстоятельствах. Капитан Серенити, а так же команда звездолёта не подозревала, кого приютила на борту и во что превратится их путешествие по Вселенной…